1、遗传：在硬皮病患者中，某些HLA-Ⅱ类抗原表达较常人明显增高。结缔组织代谢异常：本病特征性改变是胶原产生过多，皮肤中胶原含量明显增多。
2、学品与药物：如聚氯乙烯，有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂、L色氨酸、博莱霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮与内脏纤维化。血管异常：大多数硬皮病患者均表现有雷诺现象，病理学显示，小动脉和微血管内膜增厚、管腔狭窄或闭塞。
3、细胞因子的作用：某些细胞因子参与本病的发病，如转化生长因子、表皮细胞生长因子，血小板衍生生长因子等。免疫异常：本病存在体液免疫和细胞免疫异常，在患者血徇柝璎镨清中可查到特异性抗Scl-70自身抗体。说明本病的发生与免疫紊乱密切相关。
4、也有分析认为，硬皮病的发病原因可由情志所伤，劳欲过度，累及脏腑，不能化生精血营卫。或外邪壅盛，饮食不节，外力所伤，致络脉不通，痰血内滞，久郁化毒。痰毒阻络，而使肌肤失养。内舍五脏而发病。
